مجموعه نشست های ایمونو-انکولوژی

با امتیاز بازآموزی در سامانه آموزش مداوم

دوشنبه 22 تیر ماه ۱۴۰۴- ساعت 9:30-7:30 صبح

چالش های TIL therapy در درمان تومورهای غیر ملانومایی

• بار جهشی پایین‌تر : تولید نئوآنتی‌ژن‌های کمتر و  پاسخ ایمنی ضعیف‌تر
• میکرومحیط توموری سرکوب‌گر: اختلال کننده عملکرد لنفوسیت‌ها 
• نقص در هومینگ یا توانایی مهاجرت سلول‌های تزریق‌شده به بافت تومور
•  چالش‌های تولید شامل دشواری در استخراج TIL با کیفیت کافی از برخی تومورها 

 

صبح روز دوشنبه 22 تیر ماه سال 1405، پنجمین جلسه از سلسله نشست‌های ایمونو-انکولوژی با حضور دکتر محمدحسین نیک نام، رئیس مرکز تحقیقات ایمونولوژی مولکولی؛ دکتر نگین حسینی روزبهانی، عضو هیأت علمی دانشگاه علوم پزشکی ارتش؛ دکتر محمد علی ذوالفقاری، مرکز تحقیقات ایمونولوژی مولکولی؛  دکتر مرضیه ابراهیمی، عضو هیأت علمی پژوهشگاه رویان و جمع کثیری از اساتید، محققان و دانشجویان دانشگاه علوم پزشکی در سالن شورای ریاست مجتهمع بیمارستان امام خمینی برگزار شد.

در ابتدا دکتر محمدحسین نیک‌نام، رئیس مرکز تحقیقات ایمونولوژی مولکولی، به ارائه مباحث بنیادین پیرامون تاریخچه، مبانی و چشم‌اندازهای درمان با لنفوسیت‌های نفوذکننده به تومور (TIL) پرداخت. ایشان با مرور پیشینه تاریخی این روش از دهه ۱۹۸۰ و نقش محوری دکتر استیون روزنبرگ در مؤسسه ملی سرطان آمریکا، بر توانایی ذاتی سلول‌های TIL در مهاجرت طبیعی به سمت بافت تومور و شناسایی اختصاصی آنتی‌ژن‌های توموری تأکید کردند و موفقیت‌های چشمگیر این روش را در درمان ملانوما و تومورهای غیرملانومایی برشمردند. با این حال، ایشان به چالش‌های جدی فراروی این رویکرد از جمله هزینه‌های سرسام‌آور تولید، عوارض ناشی از شیمی‌درمانی مقدماتی (لنفودپلیشن)، محیط سرکوبگر تومور (TME)و و زمان‌بر بودن فرایند تولید (چندین هفته) که ممکن است در این فاصله بیماران دچار پیشرفت سریع بیماری شوند، اشاره نمودند. دکتر نیک‌نام در ادامه، فرصت‌های نوینی نظیر مهندسی ژنتیک سلول‌های TIL برای افزایش کارایی، تولید نسخه‌های ترکیبی CAR‑TIL که مزایای هر دو روش را یکجا دارند، و استفاده از سایتوکاین‌های جدید مانند CytoTIL15 (که در آن TILها به گونه‌ای مهندسی می‌شوند که IL-15 را به صورت کنترل‌شده تولید کنند) را راهکارهایی دانستند که می‌توانند با کاهش سمیت و افزایش ماندگاری سلول‌ها، افق‌های تازه و امیدوارکننده‌ای را در ایمنی‌درمانی سرطان بگشایند.

در ادامه، یوسف محمدی، دانشجوی دکترای ایمونولوژی، به یکی از چالش‌های اساسی و کلیدی در روش TIL Therapy یعنی مهاجرت و نفوذ محدود سلول‌ها به بافت تومور پرداخت. ایشان با استناد به یافته‌های پژوهشی متعدد، توضیح داد که تومورها با به‌کارگیری راهکارهای پیچیده‌ای از جمله تغییر پروفایل کموتاکسی، ایجاد سدهای فیزیکی توسط سلول‌های استرومایی و ماتریکس خارج‌سلولی اطراف تومور و مهار عروق توموری، محیطی غیرقابل‌نفوذ برای سلول‌های ایمنی ایجاد می‌کنند. وی تأکید کرد که این مشکل به ویژه در تومورهای سرد، منطقه ایمنی-اکسکلود شده و محیط سرکوبگر ایمنی به‌شدت مشهود است. همچنین ایشان راهکارهای متعددی را برای غلبه بر این موانع از قبیل مهندسی ژنتیک سلول‌های TIL برای افزایش بیان گیرنده‌های کموکاین (مانند CXCR2 و CCR4) به منظور بهبود هدایت سلولی به سمت تومور، درمان ترکیبی با شیمی‌درمانی یا رادیوتراپی ، هدف‌گیری عروق تومور از طریق ترکیب با داروهایی مانند دوکسوروبیسین و اینترلوکین‑۱۲ و استفاده از لنفودپلیشن، به منظور بهبود بقا و فعالیت سلول‌های تزریق‌شده را بیان کرد. در پایان، ایشان چشم‌اندازهای آینده به منظور افزایش اثربخشی درمان این حوزه از قبیل استفاده زودهنگام از TIL therapy ، ترکیب با مهارکننده‌های checkpoint نظیر PD-1/PD-L1 برای جلوگیری از خستگی سلول‌ها و توسعه نسل جدید سلول‌های TIL مهندسی‌شده که بر اساس نئوآنتی‌ژن‌های اختصاصی هر بیمار را معرفی نمود.

سپس، دکتر محمدعلی ذوالفقاری از مرکز تحقیقات ایمونولوژی مولکولی، به بررسی جامع پدیده خستگی سلول‌های T (T cell Exhaustion) به عنوان یکی از موانع کلیدی و تعیین‌کننده در ‌درمان سرطان، به ویژه در روش‌های مبتنی بر سلول‌های T مانند TIL Therapy پرداخت. ایشان با تشریح مکانیسم‌های مولکولی این پدیده، توضیح دادند که مواجهه مزمن با آنتی‌ژن‌های توموری در محیط ریزتومور، منجر به تغییرات تدریجی در سلول‌های T از جمله کاهش توانایی تکثیر، کاهش تولید سایتوکاین‌های مؤثر، افزایش بیان نشانگرهای مهارکننده سطح سلولی (مانند PD-1، TIM-3، LAG-3 و CTLA-4) و در نهایت از دست رفتن کامل عملکرد ضدتوموری آن‌ها می‌شود. ایشان با اشاره به تأثیر مخرب محیط ریزتومور در ایجاد و تشدید خستگی سلول‌ها، به عواملی مانند هیپوکسی، کمبود مواد مغذی، حضور سلول‌های سرکوبگر (Treg و MDSC) و سایتوکاین‌های ایمنوساپرسور اشاره کردند. در ادامه، ایشان استراتژی‌های نوین و امیدوارکننده‌ای را برای مقابله با این پدیده مطرح نمود که از جمله مهم‌ترین آن‌ها می‌توان به درمان‌های ترکیبی با مهارکننده‌های checkpoint به ویژه آنتی‌بادی‌های ضد PD-1/PD-L1 ، مهندسی ژنتیک سلول‌های T مقاوم به خستگی از طریق حذف ژن‌های کلیدی مانند TOX و NR4A و استفاده از سایتوکاین‌های جدید مانند IL-7 و IL-15 به جای IL-2 اشاره کرد.

در بخش دیگری از این نشست، علی زارع‌زاده، دانشجوی دکترای ایمونولوژی، به ارائه مروری برکارآزمایی‌های بالینی جدید در حوزه TIL therapy و نتایج امیدوارکننده آن در سرطان‌های مختلف پرداخت. ایشان با اشاره به کارآزمایی‌های متعدد، از جمله مطالعه Stevanovic و همکاران (۲۰۱۹) بر روی ۲۹ بیمار مبتلا به سرطان‌های اپیتلیالی مرتبط با HPV با نرخ پاسخ‌دهی عینی در سرطان دهانه‌رحم ۲۸٪ و در سایر سرطان‌ها ۱۸٪ و کارآزمایی GT101( ۲۰۲۶)  که با فرایند تولید بهبودیافته با پاسخ‌دهی ۴۵.۵٪ و کنترل بیماری ۹۰.۹٪ در سرطان دهانه‌رحم عودکننده یا متاستاتیک ، بر پتانسیل بالای TIL therapy به‌ویژه در ترکیب با رویکردهای نوین افزایش‌دهنده نفوذ و فعالیت سلولی تأکید کرد. همچنین به بررسی نتایج کارآزمایی‌های  Monnberg(۲۰۲۴) و PROTA  (۲۰۲۵) در ترکیب TIL با ویروس انکولیتیک  را در ملانوم و سرطان تخمدان مقاوم و پاسخ‌های کامل پایدار و کنترل بیماری تا ۶۴٪ اشاره نمود.

دکتر نگین حسینی روزبهانی، عضو هیأت علمی دانشگاه علوم پزشکی ارتش ، به بررسی پیشرفته‌ترین روش‌های ویرایش ژن در درمان سرطان با تمرکز بر فناوری انقلابی CRISPR/Cas9 پرداخت. ایشان با مرور تکامل ابزارهای برش مولکولی از مگانوکلئازها و ZFNها تا  TALENها و نهایتاً  CRISPR/Cas9، بر مزایای کلیدی این فناوری نظیر دقت بالا، قابلیت مقیاس‌پذیری، هزینه کمتر و امکان ویرایش همزمان چندین ژن (multiplex editing) تأکید کردند. سپس ایشان به چهار هدف کلیدی برای مهندسی سلول‌های T به منظور افزایش کارایی درمانی اشاره نمود: هدف اول، حذف نقاط بازرسی ایمنی از جمله ژن‌های PDCD1، LAG-3 و TIGIT از طریق ایجاد جهش‌های غیرفعال‌کننده با استفاده از مسیر ترمیم NHEJ که منجر به معکوس شدن سیگنال‌های مهاری و افزایش فعالیت سلول‌های T می‌شود. هدف دوم، بهبود لانه‌گزینی (هومینگ) سلول‌ها به بافت تومور از طریق مهندسی گیرنده‌های کموکاین مانند ( CXCR2 و CCR2) با استفاده از تکنیک knock-in و ترمیم HDR که هم‌راستایی بیشتری با گرادیان‌های کموکاین توموری ایجاد می‌کند. هدف سوم، مقاوم‌سازی سلول‌ها در برابر محیط سرکوبگر تومور از طریق هدف‌گیری و حذف ژن‌های کلیدی در مسیرهای سیگنالینگ مهاری (مانند TGFBR2، CBLB و SOCS1) که باعث حفظ عملکرد سلول‌های T در بافت‌های سرکوبگر می‌شود. هدف چهارم، مبارزه با خستگی سلول‌های T از طریق مهار ژن‌های تنظیم‌کننده کلیدی (مانند TOX و NR4A) با استفاده از CRISPR/Cas9 یا CRISPRi که منجر به بهبود ماندگاری و عملکرد پایدار سلول‌های T می‌شود. دکتر حسینی در پایان با تأکید بر اینکه ایمنی، واقعیترین گلوگاه بالینی است، به چالش‌های جدی از جمله برش‌های خارج از هدف (off-target)، جابه‌جایی‌های کروموزومی در ویرایش‌های همزمان، سمیت ژنومی و نیاز به کنترل کیفیت دقیق با استفاده از توالی‌یابی نسل بعد (NGS) اشاره نمودند. همچنین ملاحظات اخلاقی متعددی از جمله مدیریت ریسک، نظارت بلندمدت بر پیامدهای بیماران، دسترسی عادلانه به درمان‌های شخصی‌سازی‌شده (با توجه به شکاف اقتصادی-اجتماعی) و شفافیت در رضایت آگاهانه (با توجه به ماهیت تجربی و غیرقابل‌بازگشت تغییرات ژنتیکی) را مطرح نمودند.

خانم دلبر دانشجو، مسئول فنی شرکت کیان ایمن سل با استناد به موفقیت lifileucel در ملانوما و نیاز مطلق درمانی در سارکوم پیشرفته (با بقای زیر یک سال)، سارکوم را به دلیل وجود زیرگرو‌ه‌های ایمنی-داغ ، در دسترس بودن بافت تومور حین جراحی و قابلیت غربالگری با بیومارکر TLS، انتخاب مناسبی برای درمان با استفاده از TIL therapy دانست. وی بر طراحی محصول مبتنی بر TILهای انتخاب‌ شده با نشانگر CD137 برای افزایش پاسخ‌دهی در تومورهای با جهش بالا تأکید کرد و راهکار دوز پایین اینترلوکین‑۲ (به جای دوز بالا) را برای کاهش عوارض قلبی و ریوی و نیز حل مشکل زنجیره تأمین پیشنهاد نمود. در پایان، چالش اصلی را نه تولید سلول، بلکه شناسایی بیمار مناسب در زمان مناسب و کاهش ریزش بیماران بین مرحله جراحی تا تزریق دانست.

نشست با بحث و تبادل‌نظر پرشور و سازنده اساتید، متخصصان و دانشجویان پیرامون موضوعات مطرح‌شده به پایان رسید و شرکت‌کنندگان بر ضرورت ادامه این نشست‌های تخصصی و انتقال یافته‌های نوین به عرصه بالینی تأکید کردند.